Значение периферических механизмов в развитии экстрапирамидных расстройств

В известном обзоре, посвященном лекарственно индуцированным двигательным расстройствам (“Drug-induced movement disorders”, [1]), авторы (Jiménez-Jiménez F.J., García-Ruiz P.J., Molina J.A.) утверждают, что «Паркинсонизм, тремор, хорея-баллизм, дистония, поздняя дискинезия, миоклонус, тики и акатизия могут быть индуцированы многими лекарствами. Этими лекарствами, наиболее часто вызывающими двигательные нарушения, являются антипсихотические средства, антагонисты кальция, ортопрамиды и замещенные бензамиды (например, метоклопрамид, сульпирид, клебоприд, домперидон), стимуляторы ЦНС, антидепрессанты, и противосудорожные средства, антипаркинсонические препараты и литий». [1].

В свою очередь, как хорошо известно – прокинетики I поколения, где главным действующим веществом является метоклопрамид (такие как церукал и реглан), или бромоприд (бимарал), и другие – все они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В свою очередь, последующее поколение прокинетиков, где фармакодинамическим агентом выступает уже домперидон (в препаратах мотилиум и мотилак, и многих других генериках), или итоприд (в ганатоне и итомеде) – это средства, в принципиальном плане, уже плохо проникающие через ГЭБ. Следовательно, ведущими факторами, в проявлении их лекарственного паркинсонизма могут выступать уже иные – периферические по своей сути – механизмы (нежелательного) действия.

Иначе говоря, возможно легко объяснить паркинсонические эффекты метоклопрамида, у которого существует структурное сходство (между боковыми цепями) с хлорпромазином (аминазином – известным нейролептиком, с его хорошо известными центральными механизмами действия, вызывающими также и экстрапирамидные расстройства), и которые, таким образом, могут объяснять и способность метоклопрамида блокировать дофаминовые рецепторы в стриатуме и вызывать (в том числе) лекарственный паркинсонизм. Однако подобное объяснение никак не подходит для домперидона, который в принципе не может обладать подобными (побочными) механизмами действия, т.к. практически не проникает через ГЭБ (в то время как вызываемые им экстрапирамидные расстройства, например акатизия, являются общепризнанным фактом. Таким образом, в случае назначения противорвотных средств – мы не вправе (безосновательно) исключать предположения об участии в патогенезе акатизии, помимо центральных, также и периферических дофаминергических механизмов. В этой связи, мы предприняли попытку изучения этого вопроса на фармакодинамическом уровне.

В целом, хорошо известно, что лекарственные экстрапирамидные расстройства часто встречаются в клинической практике; и что они обычно обусловлены побочным действием лекарственных средств, нарушающих баланс нейромедиаторов, главным образом, изменяющих активность дофаминергических систем и функциональное состояние дофаминовых рецепторов [2, 3]. Что касается акатизии, то это клинический синдром (наименование которого произошло от др.-греч. ἀ- /a-/ – «не» и καθίζειν /kathízein/ – «сидеть») – характеризующийся постоянным или периодически возникающим неприятным чувством внутреннего двигательного беспокойства, внутренней потребности двигаться или менять позу, и проявляющийся в неспособности больного долго сидеть спокойно в одной позе или долго оставаться без движения.

Патогенез акатизии еще не изучен в полном объеме, однако, как известно – возникновение этого патологического состояния в основном связано с нарушением функционирования дофаминергических мезокортикальных путей, иннервирующих лобную и поясную кору, а также мезолимбических и/или нигростриатных путей. Одним из интересных концептуальных подходов здесь является объяснение происходящих (при акатизии) патологических процессов снижением дофаминергической активности в ЦНС. Далее происходит дисбаланс норадренергической иннервации, который собственно и приводит развитию дисфорических ощущений, тревоги и характерного для акатизии двигательного беспокойства, потребности в движениях. Тем более, что нисходящие норадренергические импульсы из ЦНС приводят к увеличению секреции адреналина мозговым слоем надпочечников, и к развитию акатизии, возбуждения и тревоги.

В любом случае, как следует из проведенного авторами анализа большого количества научных источников (и как следует из приведенного выше концептуального представления) – современные исследователи в конечном итоге замыкаются на первичном значения центральных механизмов патогенеза акатизии (и других экстрапирамидных расстройств) при назначении домперидона и других противорвотных средств (с дофаминоблокирующим действием). Также и Р.Г. Мязин (исследуя вопрос об отсутствии экстрапирамидных расстройств у итоприда – аналога домперидона), заключает данное преимущество в том, что «Ганатон (т.е. итоприд. – Авт.) не имеет центральных побочных эффектов и у него отсутствуют нейроэндокринные побочные эффекты (экстрапирамидные расстройства)» [4, с. 355].

В любом случае, важно помнить, что экстрапирамидные расстройства при назначении домперидона и других противорвотных средств являются давно установленным и доказанным фактом [5]. В разрешении этого противоречия серьезную помощь может оказать интегративный (системный функциональный) подход, основные достижения которого принадлежат как раз отечественной (российской) физиологической школе (в лице И.М. Сеченова, А.А. Ухтомского, И.П. Павлова, П.К. Анохина, К.В. Судакова, и многих других российских ученых). Так, современные последователи интегративной физиологии (под руководством С.К. Судакова) предложили  и обосновали «принцип взаимодействия центрального и периферического отделов» нервных регуляторных систем [6, с. 664]. В этой связи, ими изучались «возможности активации центрального отдела дофаминовой системы за счет воздействия на D2-дофаминовые рецепторы желудочно-кишечного тракта антагонистом, не проникающим через гематоэнцефалический барьер, домперидоном» [Там же]. В своем экспериментальном исследовании они получили данные, свидетельствующие «о возможности влиять на физиологические функции, связанные с центральной дофаминовой системой, путем воздействия на периферические дофаминовые рецепторы» [6].

В результате проведенного исследования мы считаем себя вправе уверенно заявлять, что вопрос о выяснении значения периферических механизмов в развитии экстрапирамидных расстройств требует дальнейшего углубленного изучения, с обязательным привлечением методов интегративной физиологии.