Розацеа: обзор новых данных патогенеза и методов лечения

Розацеа – хронический воспалительный дерматоз, характеризующийся поражением кожи лица в виде эритемы и папуло - пустуллезных элементов, фим и поражения глаз.

Заболевание чаще развивается у лиц женского пола в возрасте 30-50 лет, имеющих определенную генетическую предрасположенность к транзиторному покраснению кожи лица, реже – шеи и, так называемой, зоны «декольте». Считают, что дерматозу чаще подвержены лица 1 и 2 фототипов, однако заболевание может встречаться при любом фототипе кожи. В странах Европы распространенность розацеа составляет от 1,5% до 10%, в России – 5% [1].

На экспертном совете ROSCO в 2016 году были обобщены последние научные данные и было предложено классифицировать розацеа согласно фенотипическим признакам с выделением 4 фенотипов: транзиторная/стойкая эритема и телеангиоэктазии, папулы и пустулы, фиматозные изменения, глазные проявления. К второстепенным признакам относят: жжение, покалывание, отек, ксероз и повышенную чувствительность кожи [2].

К потенциальным причинам возникновения розацеа на данный момент относят: генетическую предрасположенность, врожденную иммунопатологию, нейрососудистые и сосудистые механизмы, роль клеща демодекс и другие теории [3].

В патогенезе розацеа важную роль отводят пептиду кателицидину. Кателицидины это семейство многофункциональных белков, которые обеспечивают в коже защиту первой линии против инфекционных агентов, влияя на местные воспалительные реакции и ангиогенез путем непосредственного воздействия на эндотелиоциты. По данным исследований, у пациентов, страдающих розацеа, в коже лица в 10 раз повышен уровень кателицидинов и в 10 000 раз повышен уровень протеаз, которые их активируют [1, 3].

В исследовании, финансируемом NRS (Национальное общество розацеа), доктор Ричард Галло и его коллеги из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что кателицидины могут вызывать воспалительные папулы и пустулы, а также сосудистые эффекты, такие как покраснение и видимые кровеносные сосуды, называемые телеангиэктазией [3].

Согласно результатам исследования, опубликованным в научном журнале Nature Medicine, кателицидины и связанные с ними биохимические вещества, могут провоцировать вспышки розацеа после воздействия тепла,  ультрафиолетового излучения солнца и микроорганизмов, таких как Demodex folliculorum [3].

Команда, возглавляемая доктором Анной Динардо, доцентом медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего, обнаружила, что тучные клетки играют непосредственную роль в активации некоторых типов кателицидинов. Изучая этот процесс у мышей, команда доктора Динардо установила, что при воздействии нейропептида ПАКАП тучные клетки вырабатывают ферменты, запускающие выработку и активацию кателицидинов.

У мышей, выведенных без тучных клеток, этой реакции не наблюдалось. Команда доктора Динардо в настоящее время проводит дальнейшие исследования того, возвращаются ли тучные клетки и, связанные с ними ферменты, к нормальному уровню при воздействии стабилизирующих агентов  [3].

Анализ транскриптомных профилей наряду с количественным методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией показал, что клинические фенотипы розацеа имеют профили генов, которые отличаются от здоровой кожи. С помощью этого анализа подтвердилось наличие нейрососудистых и нейроиммунных механизмов развития первых проявлений розацеа, наряду с воспалительными [4].

Таким образом, эритема и телеангиэктазии считаются следствием развития первичной нейрососудистой воспалительной реакции [5].

Финансируемая NRS, доктор Мина Яар из Медицинской школы Бостонского университета и ее коллеги обнаружили, что воздействие ультрафиолетового излучения на солнечный свет приводит к выработке фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), вещества, которое связано с развитием видимых кровеносных сосудов - телеангиэктазией.

Также обнаружено, что в более темной коже затруднено попадание ультрафиолетового излучения в нижние слои кожи. У таких людей, VEGF, как правило, не влияет на кровеносные сосуды [3].

Другими авторами было изучено, что нейроэкспрессируемые каналы TRPV1 могут быть ответственны за активацию кожной сосудистой сети, приводящей к покраснению и эритеме по нейроваскулярному механизму с участием медиаторов нейрогенного воспаления [5].

Появление папуло-пустуллезных высыпаний считается следствием сочетания нейрогенного воспаления и нарушения реактивности врожденного и адаптивного иммунного ответа [4].

Известно, что клещ Demodex folliculorum встречается на коже всех людей, но часто в большем количестве у тех, кто страдает розацеа. До сих пор много споров о том, является ли увеличение их концентрации причиной или следствием розацеа. Однако, появляется все больше свидетельств того, что клещ демодекс может вызвать иммунный ответ у людей с розацеа или что воспаление может быть вызвано определенными бактериями, связанными с клещами [3].

Доктор Фрэнк К. Пауэлл, дерматолог-консультант больницы Mater Misericordiae в Дублине, Ирландия, отметил, что клещи наиболее многочисленны в тех областях лица, где  чаще всего видны проявления розацеа: щеки, нос, подбородок, лоб и что большее количество клещей обнаружено в биоптатах папулопустулезных проявлений розацеа [3].

Согласно исследованиям доктора Мартина Шаллера, доцента кафедры дерматологии Университета Людвига-Максимилиана в Мюнхене, проявления на коже, вызванные клещом демодексом, известные как заболевание демодекоз, может имитировать симптомы розацеа [3].

Высказано предположение, что Demodex folliculorum у больных розацеа может быть связана с особой бактерией, называемой Bacillus oleronius. В исследовании, финансируемом NRS, доктор Кевин Кавана и его коллеги из Национального университета Ирландии обнаружили, что B. Oleronius стимулировали воспалительную реакцию у 79% пациентов с папуло-пустуллезной формой розацеа [3].

Исследователи также отметили, что потенциальная роль бактерий подтверждается тем фактом, что эффективное лечение розацеа включает антибиотики, которые действуют и на  B. oleronius, в то время как антибиотики, которые не действенны на эти бактерии, как правило, не эффективны в лечении розацеа [3].

Генетическая предрасположенность была впервые показана в ретроспективном исследовании, в котором риск развития заболевания у членов семьи больных розацеа был повышен более чем в 4 раза, а также были сообщения о развитии розацеа у монозиготных близнецов [4].

Кроме того, недавнее когортное исследование близнецов с розацеа обнаружило более высокую корреляцию между монозиготными, чем между гетерозиготными близнецами. В другом исследовании генетический анализ продемонстрировал потенциальную значимость полиморфизма гена глутатион-S-трансферазы (GST), у которых обнаружены нуклеотидные генотипы GSTT1 и GSTM1, тесно связанные с повышенным риском заболевания.

Поскольку GST кодирует фермент, необходимый для каталитического восстановления активных форм кислорода (ROS), полиморфизм в GST может приводить к выраженному окислительному стрессу и влиять на патогенез розацеа [4].

Недавние исследования геномной ассоциации выявили три аллеля лейкоцитарного антигена человека (HLA) и два однонуклеотидных полиморфизма (SNPs), ассоциированных с розацеа.

Как оказалось, ассоциированные с розацеа гены HLA связаны с аутоиммунными заболеваниями, включая сахарный диабет I типа и целиакию [5]. В другом исследовании, у пациентов с розацеа была обнаружена генетическая предрасположенность к переносу полиморфного варианта rs3733631 в генах рецептора тахикинина TACR3, который близко располагается к локусу гена TLR2 при 4q25. Поэтому можно предположить, что полиморфизм в TACR3 может быть вовлечен в развитие розацеа путем повышения экспрессии TLR2 [4].

Многочисленные исследования показали улучшение симптомов розацеа после эрадикации Helicobacter pylori, как одного из этиологических факторов заболевания [6]. В опросе Национального общества розацеа приняли участие более 400 пациентов, утверждающих о связи высыпаний с пищевыми пристрастиями. Пациенты, изменившие свой рацион, в 95% сообщили о сокращении рецидивов заболевания.

Наиболее частые триггеры указаны: горячие кофе и чай, алкоголь, включая вино, специи, томаты, шоколад, цитрусовые и молочные продукты [3].

Повышение эффективности лечения данного заболевания связывают с особенностями ухода за кожей.

К общему уходу за кожей пациентов с розацеа относят: использование солнцезащитного крема, гипоаллергенных моющих и увлажняющих средств,  ограничение наружных триггеров [2].

Алгоритм лечения больных розацеа зависит от клинических проявлений заболевания.

По данным авторов, при транзиторной эритеме наиболее эффективны  альфа-адреномиметики (наружно), бета-блокаторы (перорально), внутрикожное введение ботулотоксина, возможно применение лазеров для замедления прогрессирования розацеа [2].

Для лечения стойкой эритемы используют: 0,33% бримонидин гель, 1% оксиметазолин крем, интенсивный импульсный свет (IPL), калий-титанил-фосфатный (КТР) лазер или импульсный лазер на красителе (PDL), инъекции ботулотоксина [5].

В лечении папуло-пустуллезной розацеа, легкой и средней степени тяжести, наиболее эфективны: 15% азелаиновая кислота, ивермектин крем, 0,75% метронидазол гель, пероральный прием тетрациклинов, альтернативным вариантом является прием азитромицина, если тетрациклины неэффективны или плохо переносятся [5]. В лечении тяжелых форм наиболее эффективны системный изотретиноин в дозировке 0,3 мг/кг массы тела [5].

По данным исследований, лечение изотретиноином в дозировке 0,3 мг/кг наиболее эффективно в лечении папуло–пустуллезной форм розацеа, по сравнению с доксициклином в суточной дозировке 50-100 мг. Однако, рецидивы встречаются более часто, по сравнению с применением изотретиноина для лечения акне [5]. В терапии телеангиэктазий эффективно использование лазеров: PDL, IPL, внутрисосудистые инъекции 0,5%-1% этоксисклерола– микросклеротерапия [5].

В лечении фиматозного типа розацеа рекомендуются системные ретиноиды (при начальных проявлениях): изотретиноин 0,1-0,3 мг/кг массы тела перорально в течение 4-6 месяцев. Более тяжелые формы рекомендовано: хирургическое иссечение, электрохирургия, СО2-лазерная терапия [1].

На данный момент лазерные технологии отлично зарекомендовали себя в замедлении прогрессировали заболевания.

Начинают их использование не только со стойкой эритемы и телеангиэктазий, но и для лечения папуло-пустуллезной формы розацеа, так как это вид лечения уменьшает воспаление, снижает активность сальных желез, активирует синтез коллагена, эластина, гиалуроновой кислоты [7].

Розацеа – хроническое заболевание, но в настоящее время существует большой арсенал лекарственных средств и косметологических и лазерных процедур, которые позволяют добиться   стойкой длительной ремиссии, иметь контроль над симптомами заболевания и улучшить качества жизни пациентов с розацеа.