САРКОМА ЮИНГА У ДЕТЕЙ

Актуальность. Саркома Юинга - это редкий вид рака костей и мягких тканей, который обычно встречается у детей и молодых взрослых. Эта форма рака может быстро распространяться по организму и вызывать серьёзные осложнения, если не обнаружена и не лечится вовремя.

Цель. Повышение осведомлённости врачей, исследователей и общественности о данной форме рака, разработка новых методов диагностики и лечения, а также помощь семьям больных детей в понимании болезни и принятии правильных решений по лечению ребёнка.

Материалы и методы исследования. В качестве основных источников информации были использованы научные работы, монографии, руководства по диагностике и лечению данного заболевания, а также результаты проведённых исследований. В ходе исследований были проведены анализы клинических данных, полученных от больных детей с саркомой Юинга, а также проведён обзор литературы по данной теме. Были изучены особенности диагностики, лечения и прогноза данного заболевания, а также рассмотрены возможности использования новых методов диагностики и лечения.

Результаты исследования. Результаты исследования показали, что саркома Юинга часто диагностируется на поздних стадиях, что затрудняет лечение и ухудшает прогноз. Были выявлены особенности клинического течения заболевания, такие как быстрый рост опухоли, боль в области поражения, нарушение функции органов и систем. Результаты исследования подчёркивают необходимость ранней диагностики и комплексного лечения саркомы Юинга у детей.

Выводы. Саркома Юинга у детей является редким заболеванием, часто диагностирующимся на поздних стадиях. Для диагностики используются молекулярно-генетические и иммунологические методы. Лечение включает хирургическое удаление опухоли, химиотерапию и лучевую терапию.

Саркома Юинга - это вторая по частоте заболеваемость среди первичных злокачественных опухолей костей у детей. В структуре детской онкологии на саркому Юинга приходится 10-15% случаев. Пик заболеваемости при классической саркоме Юинга приходится на возрастную группу от 10 до 15 лет, при внескелетной саркоме Юинга имеются две возрастные градации - дети до 5 лет и взрослые старше 35 лет.

Рисунок 1. Саркома Юинга. Окраска гемотоксилином и эозином. Х100

Рисунок 2. Саркома Юинга. Окраска гемотоксилином и эозином. Х400

Самая частая локализация для саркомы Юинга костей - длинные трубчатые кости и область тазового кольца.

Рисунок 3. Частая локализация саркомы Юинга костей

При мягкотканных саркомах Юинга наиболее часто поражается верхняя часть бедра. Нужно отметить что на забрюшинную локализацию опухоли и висцеральные органы приходится всего 10% случаев.

Рисунок 4. Частая локализация саркомы Юинга мягких тканей

Наиболее частым для саркомы Юинга является прямой путь метастазирования - это распространение в прилежащую кость, мягкие ткани и лимфатические узлы. Гематологический путь метастазирования встречается в 25% случаев и наиболее часто саркома Юинга даёт свои метастазы в лёгкие, кости и костный мозг. Стоит отметить что почти у всех пациентов на момент постановки диагноза имеются микрометастазы, поэтому саркома Юинга является условно диссеминированной опухолью.

Группа опухолей саркомы Юинга характеризуется химерными транскриптами образующимися специфическими хромосомными аберрациями, наиболее типичные из них представлены на рисунке.

Рисунок 5. Цитогенетика

До 1980 года существовала эндотелиальная природа происхождения опухолей Юинга, но последующие исследования показали нейрогенную её структуру. Нужно отметить что гистологически саркома Юинга представляет собой мелкокруглоклеточную опухоль с голубой цитоплазмой, выявляется обилием гликогена, является CD99 положительной и в ряде случаев выявляются нейрогенные маркёры.

Для клеток опухолей семейства саркомы Юинга типичным является достаточно простой кареотип с небольшим набором реципрокных хромосомных транслокаций.

Хочу отдельно написать о недавно выявленной в отдельную нозологическую группу «Юинг-подобные» опухоли, которые раньше относились к атипичной саркоме Юинга - мелкокруглоклеточные опухоли с перестройкой CIC и мелкокруглоклеточные опухоли с перестройкой BCOR.

Первая группа - саркомы с перестройкой CIC. Достаточно молекулярно-генетически гетерогенная группа, крайне схожа по своим характеристикам с внескелетной саркомой Юинга, средний возраст от 30 лет, мальчики болеют чаще девочек. Наиболее часто так же как и при внескелетной саркоме Юинга поражается туловище - мягкие ткани, на висцеральные органы приходится около 10% случаев, крайне редко поражаются кости. Морфологически характерной особенностью этой опухоли является обилие миксоидной стромы и в отличие от саркомы Юинга нет экспрессии CD99, но есть положительная экспрессия WT1 и ETV4. Эта опухоль отличается крайне низкими показателями выживаемости, не превышающей 30%.

Вторая группа - саркомы с перестройкой BCOR. Достаточно гетерогенная по своему молекулярно-генетическому составу группа. Крайне схожа с классической саркомой Юинга. Средний возраст 15 лет. В основном болеют мальчики. Поражаются кости и аксиальный скелет. Характерной особенностью является выявление веретеноклеточного компонента, что в дальнейшем требует дифференциальной диагностики с альвеолярной рабдомиосаркомой и практически всегда отсутствует экспрессия CD99. По данным мировой литературы, эта опухоль достаточно хорошо отвечает на стандартную комплексную терапию и показатель общей выживаемости составляет 75%. Можно выделить следующие факторы прогноза - стадия болезни, размер опухоли, ответ на индукционную химиотерапию, возраст пациента и наличие лейкоцитоза.

В настоящее время в мире существует 3 первичных стратегии терапии лечения саркомы Юинга. В Северной Америке используются курсы винкристин-доксорубицин-циклофосфамид в альтернирующем режиме. В Европе используется курсы VIDE, а в Скандинавии упрощённый вариант по схеме винкристин-доксорубицин-ифосфамид. Курсы в среднем проводятся от 10 до 14 циклов. Терапия длится около года, каждый 4 пациент рецидивирует.

За последние 30 лет отмечается значительное улучшение в результатах лечения саркомы Юинга. За последние десятилетия показатели общей выживаемости остаются на одном и том же уровне и для локализованных форм составляют 65-70%, а для диссеминированных форм - 25%. Можно констатировать что мало что изменилось за последние десятилетия и пределы возможности стандартной химиотерапии на этом остановились. Так для пациентов со второй стадией показатель пятилетней выживаемости составляет в среднем около 70%, а для пациентов с метастазами в лёгких около 30%. Для пациентов с сакромой Юинга костей таза показатели выживаемости составили 40%. Общая пятилетняя выживаемость при диссеминированной саркоме Юинга в среднем составляет около 30%, она немного выше для пациентов с метастазами в лёгких и крайне низка для пациентов с мультифокальным метастазированием и не превышает 8%. В отдельную группу выделены пациенты с внескелетной саркомой Юинга. Здесь достаточно хорошие результаты. Так для локализованных форм заболевания пятилетняя общая выживаемость пациентов составляет около 80%, а для диссеминированных форм около 50%. Всё это достигнуто за счёт комплексного подхода в лечении с использованием хирургии и лучевой терапии.

Как часто возникает рецидив заболевания? При локализованных формах это 25%. Наиболее часто рецидив возникает у пациентов инициально имеющих метастазы и у них ранние рецидивы возникают более чаще чем поздние. По данным Children Oncology Group среднее время рецидива при локализованных формах составляет 1,5 года, а при метастатических формах заболевания составляет 1 год.

В 2/3 случаев рецидив выявляется в лёгких или костях, это более свойственно для метастатических пациентов инициально диссеминированных. В 1/5 случаев выявляется изолированный местный рецидив, он свойственен для пациентов с локализованными формами заболевания.

Стоит отметить что в 50% случаев рецидив протекает бессимптомно и выявляется при плановом обследовании.

Выделяют ранние рецидивы, которые возникают менее 24-х месяцев от первичной терапии и поздние редицивы, которые возникают более чем 24 месяца от первичной терапии. Выживаемость при ранних рецидивах крайне низка и не превышает 10%. При поздних рецидивах эти показатели несколько выше и могут достигать 50% за счёт комплексного подхода в их лечении.

Можно выделить следующие причины - это распространённые формы заболевания, отсутствие радикальной операции в программе лечения, лучевая терапия и микрометастазов в костном мозге. Что касается лучевой терапии, по мировым данным в 30-40% случаев после лучевой терапии возникает местный рецидив заболевания.

Так же можно выделить следующие факторы прогноза, они в основном влияют на выбор дальнейшей тактики противорецидивного лечения - это время возникновения рецидива, его локализация, распространённость и объём предшествующей терапии.

Хотелось бы поделиться данными НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина за период с 2008 по 2022 года, было пролечено 392 пациента с морфологически верифицированным диагнозом саркома Юинга. У 57 пациентов, что составило около 18%, был выявлен рецидив заболевания. Изолированный рецидив наблюдался в подавляющем большинстве случаев и составил около 71%. Комбинированный рецидив наблюдался в 29% случаев. Общая пятилетняя выживаемость у всех пациентов с саркомой Юинга по данным НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина составила 70%, у пациентов с рецидивом заболевания - 55%.

Рисунок 6. Рецидивы. Опыт НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина

Подходы в лечении рецидива саркомы Юинга в настоящий момент не установлены и остаётся спорным вопрос - стоит ли лечить рецидив при помощи высокодозной химиотерапии с аутотрансплонтацией периферических стволовых клеток?

В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с 2020 года стартовал протокол противорецидивного лечения «RESTART 2020», по которому в группах с наиболее неблагоприятным прогнозом наряду со стандартной химиотерапией, методами локального контроля, хирургией и лучевой терапией проводится высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией периферических стволовых клеток.

На этом подходы в лечении саркомы Юинга не останавливаются и постоянно ведётся поиск новых направлений в терапии. За последнее время разработано множество молекулярно-нацеленных агентов, которые показывают свою эффективность. Стоит отметить что сейчас есть таблетизированные формы, которые являются более удобными для пациентов, поэтому эти направления остаются перспективными и исследования в этих направлениях продолжаются.

Иммунотерапии антигенспецифическими Т-клетками, показала достаточно хорошие результаты в первой и второй фазе. Так у 25% пациентов которые получали терапию HER2-CAR Т-клетками была продемонстрирована стабилизация болезни в течении от 3 до 14 месяцев. Применение этой терапии в 75% случаев позволило выполнить радикальные операции с последующим гистологическим исследованием, у превалирующего большинства пациентов была выявлена третья и четвёртая степени лечебного патоморфоза, а средняя выживаемость пациентов была увеличена до 11 месяцев.

Исход для пациентов с метастатической саркомой Юинга и рецидивирующей саркомой Юинга, остаётся крайне неблагоприятным. К сожалению стандартных вариантов лечения рецидивов саркомы Юинга до сих пор в мире не существует. Поэтому проводимые исследования в детских НИИ и во взрослых клиниках, позволяют выбрать наиболее оптимальную стратегию в плане лечения этого заболевания детей и взрослых.