СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ПАТОГЕНЕЗА ПОРФИРИИ: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ПАТОЛОГИИ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

CURRENT UNDERSTANDING OF THE PATHOGENESIS OF PORPHYRIA: MOLECULAR BASES OF PATHOLOGY, CLINICAL PICTURE, AND TREATMENT METHODS

Alexander Litavrin

Student, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Russia, Moscow

Artem Filimonov

Student, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Russia, Moscow

Valery Kuptsov

Student, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Russia, Moscow

Matvey Shkap

Student, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Russia, Moscow

Аннотация. Порфирии — группа наследственных и приобретённых заболеваний, связанных с нарушением биосинтеза гема. Обзор анализирует молекулярные механизмы, клинические проявления и терапию печёночных порфирий. Основное звено патогенеза острых форм — нарушение регуляции δ-аминолевулинатсинтазы 1 (ALAS1), что вызывает накопление нейротоксичных метаболитов — δ-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Поздняя кожная порфирия обусловлена фототоксичностью уропорфиринов при оксидативном стрессе. Лечение включает устранение триггеров, введение глюкозы, гемина, применение интерферирующих РНК и трансплантацию печени. Понимание молекулярных механизмов способствует индивидуализированной терапии и улучшению прогноза.

Abstract. Porphyrias are inherited or acquired disorders of heme biosynthesis. This review summarizes molecular mechanisms, clinical manifestations, and therapeutic strategies. Disruption of δ-aminolevulinate synthase 1 (ALAS1) regulation leads to neurotoxic accumulation of δ-aminolevulinic acid and porphobilinogen. Late cutaneous porphyria is driven by oxidative stress–induced uroporphyrin phototoxicity. Therapy includes elimination of triggers, glucose and hemin infusions, RNA interference, and liver transplantation. Understanding these molecular mechanisms enables individualized management and better outcomes.

Ключевые слова: современное представление, патогенез, молекулярные основы патология, клиническая картина, методы лечения.

Keywords: modern concepts, pathogenesis, molecular basis of pathology, clinical picture, treatment methods.

ВВЕДЕНИЕ

Порфирии — редкие метаболические нарушения, вызванные дефицитом одного из ферментов синтеза гема, что ведёт к накоплению токсичных промежуточных соединений [1]. В зависимости от места синтеза порфиринов выделяют печёночные и эритропоэтические формы, а по клинике — острые и кожные [2].

К печёночным относятся ALAD-дефицитная и острая перемежающаяся порфирии. Главный механизм — снижение продукции гема и компенсаторная гиперактивация ALAS1, вызывающая избыток δ-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена [3].

Эти соединения оказывают нейротоксическое действие, нарушают обмен нейромедиаторов и вызывают вегетативные и психоневрологические расстройства. Цель обзора — систематизация современных данных о молекулярных механизмах и терапии острых печёночных порфирий.

Молекулярные механизмы ALAD-дефицитной порфирии

ADP связана с нарушением фермента дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты (ALAD), кодируемого геном 9q34.1. Дефицит фермента приводит к накоплению ALA и снижению синтеза порфобилиногена [4]. Мутации (например, c.265+1G>A, c.301+1G>A) вызывают почти полную утрату функции фермента, активность ALAD снижается до 2% нормы [5]. ALA вызывает окислительный стресс, нарушает работу митохондрий и нейротрансмиссию [6]. Падение уровня гема снимает торможение ALAS1, что усиливает синтез ALA и замыкает патологический цикл [7].

Клиническая картина и течение ADP

ADP — крайне редкая форма острой печёночной порфирии, проявляющаяся абдоминальной болью, тошнотой, тахикардией, мышечной слабостью и запорами [5]. Нейропатии могут приводить к дыхательной недостаточности [6,8,9]. Биохимически отмечается изолированное повышение ALA при нормальном уровне порфобилиногена, что служит диагностическим критерием [3]. Обострения провоцируются голоданием, инфекциями и лекарственными индукторами цитохрома P450 [10].

Лечение

Терапия направлена на подавление ALAS1 и устранение триггеров [7]. Применяют внутривенные инфузии глюкозы (300–500 г/сут) и гемин (3–4 мг/кг/сут). При рецидивах эффективен гивосеран — интерферирующая РНК, подавляющая экспрессию ALAS1. В тяжёлых случаях выполняют трансплантацию печени. Пациентам показан регулярный мониторинг функции печени и скрининг на гепатоцеллюлярную карциному.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Порфирии — многофакторные заболевания, требующие междисциплинарного подхода.

Современная диагностика основывается на генетическом анализе и профиле порфириновых метаболитов.

Персонализированные стратегии, включающие гивосеран и заместительную терапию гемином, значительно улучшают прогноз и качество жизни пациентов.

Развитие молекулярных методов и образовательных программ повысит точность диагностики и эффективность лечения.