СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Актуальность. Антибиотикорезистентность (АБР) давно перестала быть только медицинской проблемой – это глобальный вызов. ВОЗ относит её к десяти главным угрозам человечеству [1]. Ожидается, что к 2050 году АБР будет убивать до 10 млн человек в год, обгоняя онкологию [5]. Крупные фармкомпании сворачивают разработку новых антибиотиков – как пишут Сюссмут и соавторы, новых молекул катастрофически не хватает [2]. Традиционные методы (изменение старых классов) быстро упираются в перекрёстную резистентность. Следовательно, необходимо искать принципиально новые подходы.

Цель – обобщить современные стратегии борьбы с АБР, выделив самые перспективные соединения и механизмы.

Материалы и методы. Проанализировали публикации по теме из базы знаний Pubmed за 2024–2025 гг. Сравнивали химическую природу, мишени, активность и стадию разработки.

Результаты. В свежем документе, представленным ВОЗ, [1] патогены разбили на три категории. В критическую попали карбапенем-резистентные A. baumannii, Enterobacterales и рифампицин-устойчивый M. tuberculosis. Высокий приоритет – фторхинолон-резистентные Salmonella Typhi и Shigella spp., VRE (ванкомицин-резистентный энтерококк), MRSA, карбапенем-резистентная P. aeruginosa. В средний – макролид-резистентные пневмококки, стрептококки группы А и ампициллин-резистентная H. influenzae. Впервые в список включили кишечные инфекции – это говорит о растущем бремени АБР в бедных странах.

В обзоре [2] представлено более сотни соединений. Среди самых интересных, по нашему мнению, – zosurabalpin (блокирует белок LptB2FG у A. baumannii). Ещё любопытны BAC‑PROTAC – они заставляют бактериальную протеазу ClpCP «съедать» нужные белки. Например, UdSBI‑4377 работает против M. tuberculosis. Нельзя обойти стороной даробактин – он связывается с комплексом BamA во внешней мембране грамотрицательных бактерий и активен против многих устойчивых штаммов.

Машинное обучение помогает находить неожиданные вещества. Так, halicin (раньше его пробовали как ингибитор киназы) оказался просто деполяризатором мембраны и неплохо показал себя в модели раневой инфекции от A. baumannii. А abaucin вообще действует только на A. baumannii, мешая белку LolE – очень узкая, «прицельная» мишень. Думаем, именно такие препараты могут заменить антибиотики широкого спектра, которые уничтожают всю микрофлору.

Исследование Tiwana [4] показало, что обычные лекарства вроде нейролептиков, антидепрессантов или обезболивающих могут сами убивать бактерии или усиливать действие антибиотиков. Например, верапамил снижал минимальную подавляющую концентрацию бедаквилина для M. tuberculosis в 20 раз, а индекс синергии был 0,06 – это отличный результат. Но есть риск: некоторые антидепрессанты вызывают у микробов окислительный стресс и включают SOS-систему, что, как ни странно, может ускорять развитие резистентности. Поэтому перед перепрофилированием нужно обязательно проверять препараты на мутагенность.

По данным CAS [3], Китай – абсолютный лидер и по числу статей, и по патентам в антибактериальной тематике. Особенно активны китайские университеты как некоммерческие заявители. За последние пять лет сильно выросло число работ про антимикробные пептиды и наноматериалы, а доля «обычных» малых молекул упала. Похоже, исследователи всё больше отходят от классики.

Выводы. Бороться с антибиотикорезистентностью в ближайшие годы, видимо, придётся тремя путями: искать ингибиторы новых мембранных мишеней (Lpt, BamA, Lol) у грамотрицательных бактерий; осторожно перепрофилировать не-антибиотики, но обязательно проверять их на риск индукции резистентности; шире использовать ИИ для поиска кандидатов и расшифровки механизмов.