Статья:

Новое производное хиназолина как эффективное средство для лечения острых нарушений мозгового кровообращения

Конференция: XV Международная научно-практическая конференция «Научный форум: медицина, биология и химия»

Секция: Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Выходные данные
Мищенко Е.С., Лазарян А.Д. Новое производное хиназолина как эффективное средство для лечения острых нарушений мозгового кровообращения // Научный форум: Медицина, биология и химия: сб. ст. по материалам XV междунар. науч.-практ. конф. — № 7(15). — М., Изд. «МЦНО», 2018. — С. 74-81.
Конференция завершена
Мне нравится
на печатьскачать .pdfподелиться

Новое производное хиназолина как эффективное средство для лечения острых нарушений мозгового кровообращения

Мищенко Екатерина Сергеевна
аспирант Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала Волгоградского государственного медицинского университета, РФ, г. Пятигорск
Лазарян Ануш Джоновна
канд. фармацевт. наук, старший преподаватель Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала Волгоградского государственного медицинского университета, РФ, г. Пятигорск

 

A new derivative of quinazoline as an effective remedy for the treatment of acute cerebrovascular disorders

 

Ekaterina Mishchenko

graduate student of the Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute-a branch of the Volgograd State Medical University, Russia, Pyatigorsk

Anush Lazaryan

Candidate of Pharmaceutical Sciences, Senior Lecturer, Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute-Volgograd State Medical University, Russia, Pyatigorsk

 

Аннотация. В статье представлены материал по фармакологи­ческим свойствам новой субстанция 3-[2-(4-метоксифениламино)-2-оксоэтил]хиназолин-4(3Н)-он, обладающей церебровазодилатирующим, анксиолитическое, антидепрессивным и ноотропным действием.

Abstract. The material on the pharmacological properties of the new substance of 3- [2- (4-methoxyphenylamino) -2-oxoethyl] quinazoline-4 (3H) -one is presented. It has cerebrozodilating, anxiolytic, antidepressant and nootropic effects.

 

Ключевые слова: Хиназолин-4(3Н)-он; Хиназофен; VMA-10-18; доксазозин; празозин; теразозиин; метаквалон.

Keywords: Hinazolin-4 (3H) -one; Hinazophen; VMA-10-18; doxazosin; prazosin; terazosin; methaqualone.

 

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) представляют собой серьезную проблему для современного общества, так как они вызывают тяжелые виды заболеваний, влекущие за собой смертность, длительные периоды нетрудоспособности и инвалидности в обществе [3, 6]. Они также являются наиболее частой причиной деме­нции, эпилепсии и депрессии. Ежегодно мозговой инсульт развивается у 5,5-6 млн человек, из них погибают 4,5 млн, то есть население среднего по площади Европейского государства [6].

В России распространенность разных форм цереброваскулярных поражений составляет около 20% среди лиц трудоспособного возраста – мужчин и женщин 20-59 лет, более 55% смертей приходится на долю сердечно-сосудистых заболеваний [5].

Основную опасность представляет собой инсульты различного генеза, которые влекут за собой целый ряд психических нарушений, сопровождающихся психическими расстройствами, а именно аффектив­ными, когнитивными, поведенческими и личностными [2, 4]. Первое место, среди последствий инсульта, занимает проблема постинсультной депрессии. Частота развития постинсультной депрессии колеблется от 25 до 79%, а смертность больных, страдающих постинсультной депрессией в последующем после инсульта году, в половину выше, чем у пациентов без неё [7, 8].

Несмотря на создание и внедрение в клиническую практику большого количества лекарственных препаратов, способных бороться не только с основной симптоматикой инсультов, но и с сопутствующими нарушениями, проблема выбора лекарственного средства остается нерешенной.

Перспективными и эффективными средствами в борьбе с острыми нарушениями мозгового кровообращения и их постболезненными состояниями, может выступить группа препаратов бензодиазинового ряда, содержащих в своей структуре хиназолин.

Хиназолин представляет собой конденсированное соединение, содержащее бензольное и диазиновое ядро, в виде пиримидинового кольца (Рисунок 1).

 

Рисунок 1. Структурная формула хиназолина

 

Наиболее важной реакцией, приводящей к образованию хиназо­линовых структур, является взаимодействие антраниловой кислоты или ее производных (амидов, нитрилов) с алифатическими амидами (реакция Ниментовского) [10, 11]:

 

                                                                   (1);

 

Замена антраниловой кислоты в синтез по Ниментовскому на арома­тические альдегиды или кетоны с аминогруппой в орто-положении позволяет получать разнообразные 2,4-дизамещенные хиназолины с алкильными или арильными заместителями:

 

                                                                   (2);

Перспективным средством в лечении ОНМК может выступить новая субстанция 3-[2-(4-Метоксифениламино)-2-оксоэтил]хиназолин-4(3Н)-он (Хиназофен, рисунок 2). Лабораторный шифр VMA-10-18.

 

Рисунок 2. Структурная формула хиназофена

 

В основе синтеза Хиназофена лежит запатентованная методика алкилирования хиназолина и его производных [16, 17, 18], разрабо­танная в ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России в 2013-2015 гг.

Контроль качества данной субстанции произведен в соответствии с требованиями ГФ XII издания. На данном этапе исследований осуществлен анализ по следующим показателям:

1. «Описание»;

2. «Цвет»;

3. «Растворимость»;

4. «Подлинность» (проведены качественные реакции с осадитель­ными реактивами, также использован метод УФ-спектрофотометрии);

5. «Количественное определение» (метод «Кислотно-основного титрования»).

6. «Посторонние примеси» (Определение остаточных органических растворителей).

В процессе исследований данного соединения, были получены результаты, свидетельствующие о высокой цереброваскулярной активности Хиназофена, об улучшении вазодилатирующей функции эндотелия, обусловленной увеличением базальной и стимулированной продукции оксида азота. Вещество в низких дозах оказывает антиокси­дантное и антигипоксическое действие. Наряду с церебровазодилати­рующим действием Хиназофен оказывает выраженное анксиолитическое, антидепрессивное и ноотропное действия, которые расширяют терапевтический потенциал нового соединения, так как тревожно-депрессивная симптоматика является почти постоянным спутником больных, страдающих хроническими нарушениями мозгового крово­обращения. Столь же важны и его ноотропные свойства, поскольку у больных с нарушениями мозгового кровообращения в большей или меньшей степени всегда присутствуют когнитивные нарушения.

Известными препаратами из группы хиназолина являются соеди­нения, обладающие вазодилатирующим и гипотензивным действием, за счет селективной блокировки постсинаптических α1-адренорецепторов, [9, 12]. К ним относятся доксазозин, теразозин, празозин и алфузозин (Рисунки 3-6).

 

Рисунок 3. Структурная формула доксозазина

(1-(4-амино-6, 7-диметокси-2-гуйназолинил)-4-[(2, 3-дигидро-1, 4-бензодтокси-2-ил)карбонил]пиперазин монометансульфонат)

 

Рисунок 4. Структурная формула теразозина

(1-(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-[(тетрагидро-2-уранил)карбонил] пиперазин гидрохлорида дигидрат)

 

Рисунок 5. Структурная формула празозина

(1-(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолил)-4-(2-фуроил)-пиперазина гидрохлорид)

 

Рисунок 6. Структурная формула алфузозина

N-[3-[(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)метиламино]пропил] тетрагидро- 2- фуранкарбоксамид

 

Среди синтетических препаратов – производных хиназолина, применяющихся в клинической практике, широко известен метаквалон (2- метил-3-орто-толил-4-хиназолинон)[19] (Рисунок 7):

 

Рисунок 7. Структурная формула метаквалона 

(2-метил-3-орто-толил-4-хиназолинон)

 

Данное соединение синтезировано в 1951 г. и в марте 1966 г. одобрено правительством США как седативно-гипнотический препарат под торговой маркой Кваалюд. Скоро стало очевидно, что метаквалон в больших дозах весьма токсичен, особенно в комбинации с алкоголем и интерес медиков к метаквалону быстро угас. Тем не менее, препарат под названием «дискотечный бисквит» или «Люде» широко распростра­нился на улице в 1970-х годах, благодаря состоянию опьянения. Метаквалон был включен в список психоактивных препаратов и был запрещен во многих странах в середине 1970-х годов [9, 20].

В зарубежной практике производные хиназолина широко исполь­зуются в лечении раковых заболеваний, диабета, болезни Альцгеймера [13, 14, 15].

 

Список литературы:
1. Михайлов В.А., Дружинин А.К., Шова Н.И., Аффективные постинсультные расстройства: патогенез, диагностика, лечение // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. – 2018. – № 1. – С. 115-119.
2. Alajbegovic A., Djelilovic-Vranic J., Alajbegovic S. Post-Stroke Depression / Med.Arch. – 2014. – Vol. 68. – C. 47–50.
3. Денисова Е.В., Актуальные вопросы эпидемиологии сосудистых заболеваний головного мозга в мире / Е.В. Денисова // Вестник общественного здоровья и здравоохранения Дальнего Востока России. – 2011. – № 3. – С. 8-15.
4. Klimiec E., Kowalska K., Pasinska P., KlimkowiczMrowiec A., Szyper A., Pera J., Slowik A., Dziedzic T. Pre-stroke apathy symptoms are associated with an increased risk of delirium in stroke patients // Sci. Rep. – 2017. – Vol.7. – Р. 7658.
5. Инсульты: статистика и актуальность для нашей страны. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.) 2014; 02: 24-25.
6. Круглый стол. Мозговой инсульт // Здравоохранение. – 2012. – № 3. – С. 75-80.
7. Акжигитов Р.Г., Дачевская И.И., Сорокина И.Б., Тертышник О.Ю., Гудкова А.А. Постинсультная депрессия: клинические характеристики и возможности терапии // Международный конгресс, посвященный Всемирному дню инсульта, материалы конгресса. – М. – 2017. – С. 21-29.
8. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. – М.: МИА. – 2012. – 312 с.
9. Цибизова А.А., Самотруева М.А., Ковалев В.Б., Тюренков И.Н. Фармакологическая активность производных бензодиазина // Астраханский медицинский журнал. – 201 7. – № 4. – С. 27-43.
10. Баркер Э.Д. Производные хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе / Э.Д. Баркер: пат. России № 2127263 (1993) – Заявл. 19.01.1993, опубл.10.03.1999.
11. Бартон, Д. Общая органическая химия. Д. Бартон, У.Д. Оллис. – М.: Химия, 1985. – Т8. – 752 с.
12. Митьковская Н.П. Острая сердечная недостаточность: эпидемиология, факторы риска, прогноз, диагностика, лечение и профилактика // Неотложная кардиология и кардиоваскулярные риски. – 2018. – Т.2. – № 1. – С. 140-162.
13. Zulphikar Ali, Md Jawaid Akhtar, Md Rafi Haider, Ahsan Ahmed Khan, M. Shahar Yar. Design and synthesis of quinazoline-3,4-(4H)-diamine endowed with thiazoline moiety as new class for DPP-4 and DPPH inhibitor // Bioorganic Chemistry, Volume 71, April 2017, Pages 181-191.
14. Tarek Mohamed, Praveen P.N. Rao. 2,4-Disubstituted quinazolines as amyloid-β aggregation inhibitors with dual cholinesterase inhibition and antioxidant properties: Development and structure-activity relationship (SAR) studies // European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 126, 27 January 2017, Pages 823-843.
15. Hatem A. Abuelizz, Mohamed Marzouk, Hazem Ghabbour, Rashad Al-Salahi. Synthesis and anticancer activity of new quinazoline derivatives // Saudi Pharmaceutical Journal, Volume 25, Issue 7, November 2017, Pages 1047-1054.
16. Тюренков И.Н., Озеров А.А., Солодунова Е.А., Арчакова Ю.В., Шматова Е.Н., Сампиева К.Т. Синтез и анксиоседативные, антидепрес-сивные свойства анилидов α-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]карбоновых // Хим.-фарм. журн. – 2013. – Т. 47. – Вып. 5. – С. 7-10.
17. Тюренков И.Н., Озеров А.А., Шматова Е.Н., Арчакова Ю.В. Ноотропная активность амидов хиназолинового ряда // Хим.-фарм. журн. – 2015. – Т. 49. – № 2. – С. 18-20.
18. Производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью: пат. 2507199 Рос. Федерация. №  2012138666/04; заявл. 10.09.2012; опубл. 20.02.2014. Бюл. №5. – 12 с. 
19. Кокушев А.Б., Суходол С.С. предварительное исследование наркотических средств, психотропных веществ и их аналогов на месте происшествия // Общественная безопасность, законность и правопорядок в III тысячелетии. – 2016. – № 1-3. – С. 287-291.