Новое производное хиназолина как эффективное средство для лечения острых нарушений мозгового кровообращения

A new derivative of quinazoline as an effective remedy for the treatment of acute cerebrovascular disorders

Ekaterina Mishchenko

graduate student of the Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute-a branch of the Volgograd State Medical University, Russia, Pyatigorsk

Anush Lazaryan

Candidate of Pharmaceutical Sciences, Senior Lecturer, Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute-Volgograd State Medical University, Russia, Pyatigorsk

Аннотация. В статье представлены материал по фармакологи­ческим свойствам новой субстанция 3-[2-(4-метоксифениламино)-2-оксоэтил]хиназолин-4(3Н)-он, обладающей церебровазодилатирующим, анксиолитическое, антидепрессивным и ноотропным действием.

Abstract. The material on the pharmacological properties of the new substance of 3- [2- (4-methoxyphenylamino) -2-oxoethyl] quinazoline-4 (3H) -one is presented. It has cerebrozodilating, anxiolytic, antidepressant and nootropic effects.

Ключевые слова: Хиназолин-4(3Н)-он; Хиназофен; VMA-10-18; доксазозин; празозин; теразозиин; метаквалон.

Keywords: Hinazolin-4 (3H) -one; Hinazophen; VMA-10-18; doxazosin; prazosin; terazosin; methaqualone.

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) представляют собой серьезную проблему для современного общества, так как они вызывают тяжелые виды заболеваний, влекущие за собой смертность, длительные периоды нетрудоспособности и инвалидности в обществе [3, 6]. Они также являются наиболее частой причиной деме­нции, эпилепсии и депрессии. Ежегодно мозговой инсульт развивается у 5,5-6 млн человек, из них погибают 4,5 млн, то есть население среднего по площади Европейского государства [6].

В России распространенность разных форм цереброваскулярных поражений составляет около 20% среди лиц трудоспособного возраста – мужчин и женщин 20-59 лет, более 55% смертей приходится на долю сердечно-сосудистых заболеваний [5].

Основную опасность представляет собой инсульты различного генеза, которые влекут за собой целый ряд психических нарушений, сопровождающихся психическими расстройствами, а именно аффектив­ными, когнитивными, поведенческими и личностными [2, 4]. Первое место, среди последствий инсульта, занимает проблема постинсультной депрессии. Частота развития постинсультной депрессии колеблется от 25 до 79%, а смертность больных, страдающих постинсультной депрессией в последующем после инсульта году, в половину выше, чем у пациентов без неё [7, 8].

Несмотря на создание и внедрение в клиническую практику большого количества лекарственных препаратов, способных бороться не только с основной симптоматикой инсультов, но и с сопутствующими нарушениями, проблема выбора лекарственного средства остается нерешенной.

Перспективными и эффективными средствами в борьбе с острыми нарушениями мозгового кровообращения и их постболезненными состояниями, может выступить группа препаратов бензодиазинового ряда, содержащих в своей структуре хиназолин.

Хиназолин представляет собой конденсированное соединение, содержащее бензольное и диазиновое ядро, в виде пиримидинового кольца (Рисунок 1).

Рисунок 1. Структурная формула хиназолина

Наиболее важной реакцией, приводящей к образованию хиназо­линовых структур, является взаимодействие антраниловой кислоты или ее производных (амидов, нитрилов) с алифатическими амидами (реакция Ниментовского) [10, 11]:

                                                                   (1);

Замена антраниловой кислоты в синтез по Ниментовскому на арома­тические альдегиды или кетоны с аминогруппой в орто-положении позволяет получать разнообразные 2,4-дизамещенные хиназолины с алкильными или арильными заместителями:

                                                                   (2);

Перспективным средством в лечении ОНМК может выступить новая субстанция 3-[2-(4-Метоксифениламино)-2-оксоэтил]хиназолин-4(3Н)-он (Хиназофен, рисунок 2). Лабораторный шифр VMA-10-18.

Рисунок 2. Структурная формула хиназофена

В основе синтеза Хиназофена лежит запатентованная методика алкилирования хиназолина и его производных [16, 17, 18], разрабо­танная в ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России в 2013-2015 гг.

Контроль качества данной субстанции произведен в соответствии с требованиями ГФ XII издания. На данном этапе исследований осуществлен анализ по следующим показателям:

1. «Описание»;

2. «Цвет»;

3. «Растворимость»;

4. «Подлинность» (проведены качественные реакции с осадитель­ными реактивами, также использован метод УФ-спектрофотометрии);

5. «Количественное определение» (метод «Кислотно-основного титрования»).

6. «Посторонние примеси» (Определение остаточных органических растворителей).

В процессе исследований данного соединения, были получены результаты, свидетельствующие о высокой цереброваскулярной активности Хиназофена, об улучшении вазодилатирующей функции эндотелия, обусловленной увеличением базальной и стимулированной продукции оксида азота. Вещество в низких дозах оказывает антиокси­дантное и антигипоксическое действие. Наряду с церебровазодилати­рующим действием Хиназофен оказывает выраженное анксиолитическое, антидепрессивное и ноотропное действия, которые расширяют терапевтический потенциал нового соединения, так как тревожно-депрессивная симптоматика является почти постоянным спутником больных, страдающих хроническими нарушениями мозгового крово­обращения. Столь же важны и его ноотропные свойства, поскольку у больных с нарушениями мозгового кровообращения в большей или меньшей степени всегда присутствуют когнитивные нарушения.

Известными препаратами из группы хиназолина являются соеди­нения, обладающие вазодилатирующим и гипотензивным действием, за счет селективной блокировки постсинаптических α₁-адренорецепторов, [9, 12]. К ним относятся доксазозин, теразозин, празозин и алфузозин (Рисунки 3-6).

Рисунок 3. Структурная формула доксозазина

(1-(4-амино-6, 7-диметокси-2-гуйназолинил)-4-[(2, 3-дигидро-1, 4-бензодтокси-2-ил)карбонил]пиперазин монометансульфонат)

Рисунок 4. Структурная формула теразозина

(1-(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-[(тетрагидро-2-уранил)карбонил] пиперазин гидрохлорида дигидрат)

Рисунок 5. Структурная формула празозина

(1-(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолил)-4-(2-фуроил)-пиперазина гидрохлорид)

Рисунок 6. Структурная формула алфузозина

N-[3-[(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)метиламино]пропил] тетрагидро- 2- фуранкарбоксамид

Среди синтетических препаратов – производных хиназолина, применяющихся в клинической практике, широко известен метаквалон (2- метил-3-орто-толил-4-хиназолинон)[19] (Рисунок 7):

Рисунок 7. Структурная формула метаквалона 

(2-метил-3-орто-толил-4-хиназолинон)

Данное соединение синтезировано в 1951 г. и в марте 1966 г. одобрено правительством США как седативно-гипнотический препарат под торговой маркой Кваалюд. Скоро стало очевидно, что метаквалон в больших дозах весьма токсичен, особенно в комбинации с алкоголем и интерес медиков к метаквалону быстро угас. Тем не менее, препарат под названием «дискотечный бисквит» или «Люде» широко распростра­нился на улице в 1970-х годах, благодаря состоянию опьянения. Метаквалон был включен в список психоактивных препаратов и был запрещен во многих странах в середине 1970-х годов [9, 20].

В зарубежной практике производные хиназолина широко исполь­зуются в лечении раковых заболеваний, диабета, болезни Альцгеймера [13, 14, 15].