Полиморфизм A1166C гена AGT2R1 в развитии сердечно-сосудистой патологии (обзор)

Аннотация. Лидирующие позиции в структуре хронических неинфекционных заболеваний занимает артериальная гипертензия (АГ). Механизм развития артериальной гипертензии в молодом возрасте полиэтиологичен, однако генетические факторы риска играют одну из ключевых ролей в инициации заболевания. Среди большого количества генов-кандидатов в развитии сердечно-сосудистой патологии интересен ген рецептора 1-го типа к ангиотензину II (AGT2R1), а также полиморфизм данного гена А1166С (rs5186). Согласно данным литературы, данная мутация вызывает повышение артериального давления и влечет за собой риск развития АГ. Так, доказана ассоциация генотипа 1166СС с повышенной вазоконстрикцией. Лица с генотипом АА не имеют аллелей риска сосудистых осложнений, у лиц с генотипом АС наблюдается повышенный риск сосудистых осложнений, у лиц с генотипом СС – высокий риск сосудистых осложнений и повышенный риск венозных тромбозов. Однако анализ частот встречаемости гетерозигот и мутантного аллеля по данному полиморфизму в различных популяциях по базе ALFRED затруднен, что связано с малым количеством публикаций, анализирующих распространенность данного полиморфизма в популяциях людей. Единого мнения относительно функциональных эффектов генетического полиморфизма А1166С нет. Причина этого – локализация его в некодирующей части гена. Вместе с тем установлено, что аллель 1166С связан с гипертонией путем отмены регуляции экспрессии гена с помощью микро-РНК-155, что приводит к повышению уровня экспрессии AGT2R1. Таким образом, анализ современных литературных источников показывает необходимость дальнейшего изучения гена рецептора типа I ангиотензина II как одного из генов-кандидатов в развитии патологии сердечно-сосудистой системы.

Ключевые слова: полиморфизм A1166C, генетические маркеры заболеваний сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия.

Лидирующие позиции в структуре хронических неинфекционных заболеваний занимают болезни, характеризующиеся повышенным артериальным давлением, распространенность которых среди лиц молодой возрастной группы (от 18 до 30 лет) составляет от 3,4 % до 40,7 % [1].

Механизм развития артериальной гипертензии в молодом возрасте полиэтиологичен. В научных исследованиях доказано, что уровень АД зависит как от кардиоваскулярных и средовых факторов, так и от генетических маркеров, влияющих на индивидуальный риск развития данной патологии [4].

Генетические факторы риска при развитии АГ играют одну из ключевых ролей в инициации заболевания, в связи с чем значимое внимание в современной доказательной медицине отводится молекулярно-генетическим методам анализа с идентификацией различных неблагоприятных полиморфизмов. [5]

Среди большого количества генов-кандидатов в развитии сердечно-сосудистой патологии интересен ген рецептора 1-го типа к ангиотензину II (AGT2R1). Через данный рецептор опосредовано не только вазоконстрикторное действие АТ II, но и экспрессия факторов роста, пролиферация гладкой мускулатуры, высвобождение ингибитора тканевого активатора плазминогена, усиление реабсорбции натрия, секреция альдостерона, эндотелина-1 и ряд других важных эффектов [9,17]. Рецептор расположен в эндотелии сосудов, и, действуя на него, ангиотензин-II вызывает реакции сердечно-сосудистой системы [13].

Ген, кодирующий рецептор типа I ангиотензина II (AGT2R1), расположен на 3 хромосоме (3q24). Ген AGT2R1 человека имеет длину более 50 тыс. пар нуклеотидов, включает в себя 5 экзонов и 4 интрона, кодирует пептид, состоящий из 360 аминокислот.

Наиболее изучена взаимосвязь с полигенными наследственными заболеваниями трех вариантов полиморфизма данного гена: динуклеотидного микросателлита в 3'-нетранслируемой области гена и точечных замен Т на С в положении 573 (Т573С) и А на С в положении 1166 (А1166С) [14]. Среди данных полиморфных вариантов активно изучается полиморфизм А1166С (rs5186), повышающий уровень экспрессии гена и, соответственно повышающий количество рецепторов на поверхности клеток [10,19,20]. Данный полиморфизм описан либо с адениновым (A) либо с цитозиновым (C) основанием (A/C-трансверсия) в положении 1166.

Анализ частот встречаемости гетерозигот и мутантного аллеля по данному полиморфизму в различных популяциях по базе ALFRED затруднен. Это связано с малым количеством публикаций, анализирующих распространенность данного полиморфизма в популяциях людей. Анализ распространенности полиморфизма A1166C в гене AGT2R1 в русских популяциях не представлен. Выявлено, что частота гетерозигот по данному полиморфизму в азиатских популяциях составляет 0,090-0,110, в популяциях Южной и Северной Америки частота гетерозигот колеблется от 0,360 до 0,440; в Европейских популяциях (смешанные группы, французы, испанцы) гетерозиготы выявлялись с частотой 0,410-0,460. Мутантные аллели С у жителей Азии выявлялись с частотой 0,060-0,480, в популяциях Северной и Южной Америки с частотой 0,240-0,320, в европейских популяциях с частотой 0,290-0,350.

А. Bonnardeaux и соавт. доказали, что именно данный полиморфизм в нуклеотидной последовательности гена AGTR1 влияет на функциональную активность рецептора и ангиотензина II [11]. Данная мутация вызывает повышение артериального давления и влечет за собой риск развития АГ [7,12,18]. Доказана ассоциация генотипа 1166СС с повышенной вазоконстрикцией [2,8,22]. Лица с генотипом АА не имели аллелей риска сосудистых осложнений, у лиц с генотипом АС наблюдался повышенный риск сосудистых осложнений, в частности острого инфаркта миокарда, у лиц с генотипом СС – высокий риск сосудистых осложнений, повышенный риск венозных тромбозов [6]. Предполагается, что повышенная активность рецептора за счет мутации-замены (генотип СС) может приводить к более выраженному гипертрофическому ответу клетки [8].

Единого мнения относительно функциональных эффектов генетического полиморфизма А1166С нет. Причина этого – локализация его в некодирующей части гена. Вместе с тем установлено, что аллель 1166С связан с гипертонией путем отмены регуляции экспрессии гена с помощью микро-РНК-155, что приводит к повышению уровня экспрессии AGT2R1 [19]. Один из механизмов действия - репрессия трансляции. SNP в 3´-нетранслируемой зоне могут влиять на регуляцию генов через изменение посттранскрипционной активности, такой как связывание с белками, полиаденилирование и в том числе связывание с miRNA. В присутствии miRNA155 экспрессия аллеля 1166А значительно снижается; напротив, экспрессия аллеля 1166C, остается неизменной в присутствии или в отсутствии miR-155. В аллели 1166C изменяется сайт-мишень, что ухудшает способность связывания miR-155, повышая тем самым уровень экспрессии AGT2R1, что приводит к увеличению концентрации рецепторов 1 типа к ангиотензину II [3].

Исследованиями ряда ученых установлено, что стимуляция AGT2R1 приводит к экспрессии и пролиферации гладкомышечных клеток, эндотелиоцитов [18,19]. Из этого следует, что AGT2R1 может быть вовлечен в патологию сердечно-сосудистой системы, патологию почек, гипертрофию миокарда левого желудочка и интим-медии, ишемический инсульт [15]. В исследовании [10] проведен анализ публикаций о взаимосвязи полиморфизма А1166С в гене AGT2R1 с развитием гипертензии более чем в 40 популяциях. В половине популяций выявлена исследуемая взаимосвязь; в остальных популяциях наличие полиморфизма в геноме не влияло на развитие гипертензии. Эти данные свидетельствуют о необходимости исследования влияния данного полиморфизма у людей разных этнических групп и проживающих в разных экологических условиях.

Таким образом, анализ современных литературных источников показывает необходимость дальнейшего изучения генетических факторов риска развития артериальной гипертензии. В частности, особое внимание стоит уделить гену рецептора типа I ангиотензина II, так как мировые исследования показывают взаимосвязь полиморфного аллеля 1166С данного гена с развитием периферической вазоконстрикции, что важно для своевременной оценки риска развития кардиальной патологии, особенно у лиц молодого возраста.