Антибиотикорезистентность хламидий, возбудителей урогенитальных инфекций

Хламидийная инфекция урогенитального тракта является глобальной проблемой общественного здравоохранения с высоким уровнем опасности связи с бессимптомным течением заболевания. Сhlamydia trachomatis (C. trachomatis) - одна из основных причин бактериальных заболеваний, передаваемых половым путем на уровне с сифилисом, гонококковой инфекции и трихомонозом. 

В настоящее время наблюдается тенденция к бактериальной устойчивости C. trachomatis, что ведет к увеличению сложности лечения пациентов с хламидийной урогенитальной инфекцией и увеличением частоты развития осложнений и негативных последствий, неблагоприятно влияющих на репродуктивную систему. 

Хламидии, Chlamydia составляют группу высоко адаптированных, грамотрицательных  бактерий, ведущих внутриклеточный образ жизни. Три вида Chlamydia являются патогенными для человека: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae и Chlamydia psittaci.

C. trachomatis является ведущей бактериальной причиной инфекций, передаваемых половым путем, при этом заболеваемость хламидиями в Российской Федерации на 2017 составляет 51, 8 тысяч человек [1].

Хламидийная инфекция инициируется высокоинфекционной, метаболически неактивной внеклеточной формой - элементарными тельцами (ЭТ). Далее ЭТ проникают собственно в цитоплазму клеток хозяина путём инвагинации, образуя внутри клетки микроколонии. Спустя 6-8 часов внутри клетки из элементарных телец образуются ретикулярные тельца (РТ) - неинфекционные, способные к делению, росту и развитию.

Ко вторым суткам ретикулярные тельца начинают делиться, образуются новые элементарные тельца, которые попадают в окружающую среду через ободок цитоплазмы, что ведёт к гибели клетки. Этот процесс длится до 72 часов. При этом возможно заражение другого человека, при половом контакте, родах. 

Также хламидии могут формировать L-формы, при воздействии на них агрессивных факторов, например при нерациональном использовании антибиотиков, что определяется неспособностью воздействовать на иммунокомпетентные клетки (ИКК) в должном объеме. [4]

При лечении урогенитального хламидиоза чаще всего применяются препараты следующих групп:  тетрациклины – доксициклин, макролиды: азитромицин, кларитромицин, рокситромицин и джозамицин; фторхинолоны – офлоксацин и моксифлоксацин, эффективность которых практически не достигает 100% [2].

Распространение антибиотикорезистентных C. trachomatis носит эпидемиологическое, медицинское и социальное значение. Проблема антибиотикорезистентности хламидий все еще недостаточно изучена, однако ряд исследователей связывает данный феномен с фенотипической резистентностью, а также с генетической изменчивостью, то есть с мутациями в определенных генах и способностью к приобретению генов устойчивости к антибиотикам [3]. У C. trachomatis развитие генетической изменчивости может включать мутации в консервативных последовательностях гена 23S рРНК, горизонтальный перенос генов, замена нуклеотидов. Помимо этого широкое использование антибиотиков группы макролидов, тетрациклина, бета-лактамов и фторхинолонов создает условия селективного давления на C. trachomatis, тем самым способствуя отбору штаммов с приобретенной устойчивостью.

Так, основные антибиотики первой линии - тетрациклины (ТЭТ) и азитромицин (АЗМ) достаточно эффективны в лечении неосложненной хламидийной инфекции. Однако, нарушение жизненного цикла хламидий будет лишь способствовать длительной персистенции в цилиндрическом эпителии, в таком случае дальнейшее лечение будет неэффективным [10].

По данным Орегонского университета, США доказательства хламидийной персистенции, развития антибиотикорезистентности были установлены лабораторно, когда инфицированные клетки подвергались воздействию β-лактамных антибиотиков, IFN-γ. В данном случае отмечалась нормальная способность РТ к синтезу белков и компонентов ДНК, но отсутствие способности к делению. При этом, при снятии действия стрессорного фактора (антибиотика), ретикулярные тельца вновь приобретали возможность делиться и дифференцироваться в элементарные тельца. Лечение β-лактамными антибиотиками, которые исторически использовались как стандарт в лечении T. pallidum, так и для N. gonorrheae, в случае хламидиоза не приносят необходимых результатов, поскольку вызывают перечисленные выше эффекты [9].

Также в ряде исследований были выявлены возможные пути, по которым антибактериальная терапия в клинических условиях или длительная инфекция могут привести к фенотипической устойчивости к антибиотикам. Примеры включают исследование, показывающее, что персистирующий хламидиоз стал фенотипически устойчивым к клиренсу АЗМ после первоначального воздействия пенициллина, а также работа,в которой было установлено, что макролид эритромицин блокировал дифференцировку элементарных телец в ретикулярные, если он был добавлен in vitro до развития инфекции, но в дальнейшем вызывал увеличение ретикулярных телец и блокировал дифференцировку элементарных телец при добавлении антибиотика через 18 или 24 ч после инокуляции [5,4,7]. Персистенция может вызывать каскад потенциально серьезных последствий, таких как  воспаление органов малого таза (аднексит), бесплодие, развитие спаек (фибринозное воспаление), слепота, артриты, астма и атеросклероз [9].

В результате еще одного научного исследования изучалось действие фторхинолонов на хламидийную клетку. Основной мишенью фторхинолонов у хламидий является ДНК-гираза, которая выполняет важную функцию при репликации, транскрипции, рекомбинации и репарации бактериальной ДНК. Что приводит к нарушению образования ДНК ретикулярными тельцами, а соответственно и делению с образованием элементарных телец [2,6].

В исследовании, изучающем развитие у хламидий антибиотикорезистентности к фторхинолонам, было выявлено снижение чувствительности и возможное развитие антибиотикорезистентности к фторхинолонам. Это связано с типичной мутацией в QRDR gyrA, однако частота встречаемости данного механизма  устойчивости низкая (0,05%) в исследовании популяции штаммов C. trachomatis [3]. Поэтому применение препаратов данной группы на данный момент является более рациональным.

Развитие антибиотикорезистентности хламидий, вызывающих заболевания урогенитального тракта, являются важной медико-биологической проблемой в здравоохранении. Существование как фенотипических, так и генотипических механизмов развития резистентности создает сложность и требует аккуратности применения антибиотиков в лечении хламидийной инфекции.