Статья:

Самообеспечение митогенными сигналами и особенности механизмов их переноса в раковых клетках в процессе канцерогенеза

Конференция: XLIII Студенческая международная заочная научно-практическая конференция «Молодежный научный форум: естественные и медицинские науки»

Секция: Медицина и фармацевтика

Выходные данные
Кугушев Е.Э. Самообеспечение митогенными сигналами и особенности механизмов их переноса в раковых клетках в процессе канцерогенеза // Молодежный научный форум: Естественные и медицинские науки: электр. сб. ст. по мат. XLIII междунар. студ. науч.-практ. конф. № 3(42). URL: https://nauchforum.ru/archive/MNF_nature/3(42).pdf (дата обращения: 20.08.2018)
Лауреаты определены. Конференция завершена
Эта статья набрала 0 голосов
Мне нравится
Дипломы
лауреатов
Сертификаты
участников
Дипломы
лауреатов
Сертификаты
участников
на печатьскачать .pdfподелиться

Самообеспечение митогенными сигналами и особенности механизмов их переноса в раковых клетках в процессе канцерогенеза

Кугушев Егор Эдуардович
студент, Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера, РФ, г. Пермь
Лебединская Ольга Витальевна
научный руководитель, проф., Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера, РФ, г. Пермь

 

Данная статья посвящена изучению одного из ключевых признаков и его особенностей клетки злокачественной опухоли – самообеспечения митогенными сигналами. В статье рассматриваются современные сведения и информация, полученные учеными и врачами в процессе изучения крайне распространенного и очень опасного заболевания человека и животных – рака.

Рак известен человеку уже как несколько тысячелетий, и в наше время число страдающих этим недугом стремительно растет. Как в случае и с любой другой болезнью, человек стремится научиться лечить его. В прошедший век человечество сделало огромный шаг в борьбе со злокачественными опухолями – были введены новые, более эффективные и безопасные, методы хирургического вмешательства, разработаны методы генной, лучевой, химической терапий, биотерапии и многое другое. Этот прогресс имеет место благодаря исследованиям, направленных на выявления и понимание самой природы рака, его механизмов.

Канцерогенез – сложный многоступенчатый процесс. Для его реализации необходимо сразу несколько последовательных генетических изменений. Злокачественное образование развивается в результате многократного деления клеток, которые получили ряд преимуществ для процесса пролиферации вследствие изменений в их геноме.

Основными факторами риска злокачественных опухолей являются курение, чрезмерное потребление алкоголя, излишнее ультрафиолетовое излучение, ионизирующее излучение и другие [2, c. 44]. Эти факторы способны нанести вред клеткам организма человека, способствуя повреждению целостности их ДНК. Нестабильность генома и мутирование – основные факторы возникновения рака. В норме поврежденные клетки подвергаются апоптозу, клеточной гибели, раковые клетки могут избегать его.

Основными преимуществами раковых клеток по сравнению с нормальными клетками являются их способность к самообеспечению митогенными сигналами, то есть сигналами, стимулирующими клеточное деление, невосприимчивость к ингибиторам роста, избежание апоптоза и уничтожения со стороны иммунной системы. Также раковые клетки способны избегать клеточного старения благодаря, например, наличию огромного количества фермента ДНК-теломеразы, способного копировать концевые участки хромосом, – при каждом делении клетки теломерные участки хромосом укорачиваются, так как фермент ДНК-полимераза не способен копировать концевые участи хромосомы, теломеры. В здоровых клетках ДНК-теломераз сравнительно немного. Укорачивание теломер – одно из ключевых признаков нормального старения, и раковые клетки, избегая его, вкупе с первыми четырьмя признаками получают способность к потенциально бесконечной пролиферации.

Известно, что всем клеткам для выполнения жизненно важных функций необходим кислород, именно поэтому клетки организма находятся в пределах 100 мкм от кровеносных сосудов. Раковые клетки имеют склонность к ангиогенезу, то есть к образованию кровеносных сосудов, и поэтому не страдают нехваткой кислорода, необходимого для их функционирования. Также эти клетки способны изменять свой энергетический метаболизм и склонны к инвазии и метастазированию и к образованию вторичных очагов воспаления [3; 5].

Все эти преимущества обусловлены сложными механизмами, происходящими в поврежденной клетке. Одной из самых важных и значимых ступеней канцерогенеза является самообеспечение митогенными сигналами.

В здоровом организме пролиферация клеток осуществляется эндокринной и паракринной регуляциями. Сущность эндокринной регуляции заключается в секреторной функции желез внутренней секреции (гипофиза, надпочечников, щитовидной железы и других). Вырабатываемые ими гормоны влияют на организм в целом, в том числе и на деление клеток, что может как спровоцировать их на вступление в процесс митоза, так и заблокировать его. Значение паракринной регуляции заключается в том, что в клетку-мишень поступают посылаемые соседними клетками митогенные сигналы, которые также выступают в роли стимулирующих митоз веществ [1, c. 545–549].

Процесс паракринной регуляции устроен довольно сложно, в нем принимают участие множество белков, ферментов, различных стимуляторов и других веществ, благодаря которым происходят реакции, необходимые для попадания митогенных сигналов из одной клетки в другую. Конечные вещества, полученные в результате последовательных реакций, поступают в ядро клетки и провоцируют ее на вступление в S период интерфазы, в процессе которого происходит репликация ДНК.

Ростовые факторы, имеют, как правило, белковую природу, их полипептидная цепь довольна коротка. В этих молекулах содержатся остатки фосфорной кислоты, благодаря которым они могут вступать в реакцию фосфорилирования с другими веществами [5].

Ростовые факторы, проделав путь по внеклеточному матриксу из одной клетки к другой, вступают в реакцию с рецепторами клеточной мембраны, задача которых – перенос сигнала из внеклеточного матрикса в цитоплазму клетки. Одним из таких рецепторов является, например, тирозинкиназа, состоящая из цепочки остатков молекул тирозина, которые в свою очередь составляют три домена: надмемранный, трансмембранный и подмембранный. Тирозинкиназный рецептор (ТКР) пронизывает всю мембрану, поэтому, благодаря реакции с ним, митогенный сигнал может внедриться в саму клетку, что происходит следующим образом: остаток фосфорной кислоты молекулы ростового фактора реагирует с первым остатком тирозина в цепочке в надмембранном домене, затем начинается последовательное автофосфорилирование по всей длине цепочки, и сигнал поступает из внеклеточного матрикса в мембрану клетки, из мембраны – в цитоплазму. Таким образом процесс автофосфорилирования заканчивается на последнем остатке тирозина в подмембранном домене [2, c. 118–120].

Далее митогенный сигнал должен преодолеть путь по цитоплазме к ядру клетки, что может осуществляться с помощью протоонкобелков Ras из семейства малых ГТФаз – ферментов-гидролаз, связывающих и гидролизующих гуанозинтрифосфат (ГТФ) в гуанозиндифосфат (ГДФ). Ras-белки в здоровых неделящихся клетках находятся в неактивном состоянии, прикрепленные липидными связями к плазматической мембране клетки, до тех пор, пока не появится сигнал для связывания в мультибелковый комплекс – фосфорилирование последнего остатка тирозина в молекуле ТКР. Мультибелковый комплекс в свою очередь является сигналом для следующего этапа переноса сигнала – активации митоген-активируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase, MAPK), в результате которой образовывается «каскад», состоящий из белковых структур [8]. Остаток фосфорный кислоты – все, что осталось от первоначального ростового фактора, и главная задача MAPK заключается в том, чтобы доставить этот остаток, все еще играющего роль митогенного сигнала, в ядро клетки посредством последовательного фосфорилирования молекул серина и треонина, содержащихся в цитоплазме.

Последним этапом переноса пролиферативного сигнала в здоровой клетке является активация белкового транскрипционного фактора activator-protein-1 (ТФ AP-1), осуществляющаяся передачей остатка фосфорной кислоты MAPK, в результате которой в этом факторе происходит фосфорилирование остатков молекул серина и треонина. Активированный ТФ AP-1 реагирует с генами, ответственными за вхождение клетки в период S интерфазы, благодаря чему продуцируются белки, которые участвуют в процессе репликации ДНК [2, c. 121–122].

Регуляция пролиферации в клетках злокачественной опухоли нехарактерна для нормальной, здоровой клетки. Клетка, подвергнувшаяся необратимому повреждению генома, выступает и в качестве источника сигналов роста, и в качестве того, кому эти сигналы адресованы – такая разновидность регуляции называется аутокринной. Клетка сама, практически независимо от соседок и секретов желез внутренней секреции, обеспечивает себя митогенными сигналами, благодаря которым она может делиться.

В злокачественных клетках значительно нарушаются все их основные функции, в том числе и экспрессия генов, поэтому количество их функциональных продуктов может как увеличиваться, так и уменьшаться – в зависимости от того, что для пораженной клетки будет выгоднее.

Также нормальный геном человека содержит в себе протоонкогены, кодирующие протоонкобелки. Такие гены кодируют здоровые белки, которые контролируют в клетке процесс деления. При повреждении протоонкогены могут стать онкогенами, и кодироваться ими будут не протоонкобелки, а онкобелки, которые, как правило, синтезируются в значительно большем количестве по сравнению с нормальными белками. Такими протоонкогенами являются ростовые факторы, мембранные рецепторы, Ras-белки, MAPK, ТФ AP-1 и другие белки, которые, при повреждении кодирующих их генов, становятся веществами, способствующими развитию нарушений в клетке и распространению по организму.

Также известно, что некоторые онкобелки могут создавать комплексы с мембранными рецепторами, улавливающими ростовые факторы, и повышать их чувствительность к митогенным сигналам, передавая их в клетку непрерывно. Иногда онкобелки сами выступают в роли фактора роста [4].

Одним из главных изменений в механизме пролиферативного цикла в клетках раковой опухоли является гиперэкспрессия рецепторов, реагирующих на сигнал роста, то есть излишний, нехарактерный для здоровой клетки синтез веществ. В данном случае примером может служить названный выше протоонкобелок ТКР, претерпевающий некоторые изменения в своей структуре после повреждения кодирующего его гена. Повышенная концентрация этого рецептора на границе клетки, а также ряд изменений в структуре и, возможно, соединенные с ним другие онкобелки служат для принятия ростовых факторов, которые находятся во внеклеточном матриксе в недостаточном количестве для начала подачи пролиферативного сигнала здоровой клетке. Повышенная чувствительность к ростовым факторам также проявляется и в том, что онкобелок ТКР способен воспринимать митогенные сигналы, посылаемые клеткой, в которой он находится [6].

Ras-белки, при повреждении кодируемых их генов, становятся более активными в отношении принятия и обработки митогенного сигнала в связи со структурными и количественными изменениями по сравнению с вариантом белка в здоровой клетке. Они сами также часто сами могут становиться сигналами для роста, что избавляет клетку от зависимости от сигналов, поступающих извне. Активность Ras-белков по отношению к передаче митогенного сигнала определяется также GAP-белком, который, связываясь с Ras, многократно (на несколько порядков) ускоряет реакции гидролиза ГТФ до ГДФ. Связанные с ГДФ Ras-белки (D-Ras) неактивны, с ГТФ (T-Ras) – активны. В поврежденной раком клетке снижается синтез GAP-белков, что уменьшает реакционную способность онкобелка Ras, из-за чего Ras связывается с ничем не гидролизуемым ГТФ, то есть находится в активном состоянии. Изменения в кодирующем гене также снижает активность Ras в процессе гидролиза им ГТФ. [1, c. 730–731]

Как и в здоровой клетке, сигналом для MAPK, который, как онкоген, претерпел некоторые изменения в структуре и количестве, является создание мультибелкового комплекс Ras c некоторыми веществами-эффекторами. Такими веществами являются, например, SOS – фактор, ответственный за замещение ГДФ на ГТФ, Raf-белки – сериновые и треониновые протеинкиназы. «Каскад» SOS-Ras-Raf-MAPK играет большую роль в передаче митогенного сигнала по цитоплазме как здоровой, так и патологической клетки [7]. Измененная структура и возросшее количество компонентов этого «каскада» в клетках злокачественной опухоли значительно увеличивает его производительность.

ТФ AP-1, состоящий из белков Fos и Jun семейств, которые выполняют важные функции в процессе дифференцировки и пролиферации, также несет изменения в своей структуре, в результате чего, после получения митогенного сигнала от «каскада», белки образуют димеры, присоединяющиеся к ДНК, и далее функционируют как транскрипционной фактор [1, c. 731].

Как в здоровой, так и в пораженной клетке есть множество путей переноса сигналов, которые могут отличаться друг от друга веществами, вовлеченными в процесс, количеством этапов, происходящими реакциями и другими факторами.

Механизм передачи митогенного сигнала в клетке злокачественной опухоли очень сложен, но его понимание крайне необходимо для дальнейшего изучения заболевания. С пониманием этих фундаментальных основ функционирования пораженной злокачественным процессом клетки человек сможет значительно продвинуться в борьбе с ним: разрабатывать новые, более эффективные лекарственные препараты, правильно подбирать курс лечения и избавляться от тяжелого заболевания на различных стадиях.

 

Список литературы:
1. Биохимия: Учеб. для вузов / Под ред. Е.С. Северина – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009 – 768 с.
2. Канцерогенез / Под ред. Д. Г. Заридзе – М.: Медицина, 2004. – 576 с.
3. Лебединская, О.В. Морфофункциональная и иммуногистохимическая характеристики клеток лейкоцитарных инфильтратов печени онкологических больных / О.В. Лебединская [и др.] // Морфологические ведомости – 2011. №1. – С. 26–35.
4. Foster S. The RAS/MAPK Axis Gets Stressed Out / S. Foster, S. Malek // Molecular Cell – 2016. – Vol. 64(5). – P. 854–855.
5. Hannah D. Hallmarks of Cancer: The Next Generation / D. Hannah, R. Weinberg // Cell – 2011. – Vol. 144(5). – P. 646–674.
6. Lemmon M. The Dark Side of Cell Signaling: Positive Roles for Negative Regulators / M. Lemmon [et al] // Cell – 2016. – Vol. 164(6). – P. 1172–1184.
7. Ritt D. Inhibition of Ras/Raf/MEK/ERK Pathway Signaling by a Stress-Induced Phospho-Regulatory Circuit / D. Ritt [et al] // Molecular Cell – 2016. – Vol. 64(5). – P. 875–887.
8. Zhang K. Light-Controlled Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) Signaling Pathway in Live Cells / K. Zhang [et al] // Biophysical Journal – 2013. – Vol. 104(2). – P. 679.